Oraalisesti liukenevien kalvojen valmistus suoritetaan erilaisilla menetelmillä, kuten liuotinvalulla, sulateekstruusioilla, puolikiinteillä valuilla, kiinteän dispersion suulakepuristuksella ja valssaamalla. Kirjailijat keskustelevat näistä menetelmistä ja erilaisista parametreistä, joilla liukenevia kalvoja arvioidaan.
2. tammikuuta 2011
Farmaseuttisen tekniikan toimittajat
Farmaseuttinen tekniikka
Osa 35, numero 1
Suun kautta otettavat ohutkalvot tai oraalisesti liukenevat kalvot (ODF) antavat aktiivisen farmaseuttisen aineen (API) nopean vapautumisen, kun se asetetaan kieleen. ODF: t tarjoavat vaihtoehdon oraalisesti hajoaville tableteille. Nämä annosmuodot asetetaan potilaan&# 39: n kieleen tai mihin tahansa suun limakalvoon. Kun sylki märkä, kalvo hydratoituu nopeasti ja tarttuu levityskohtaan. Se hajoaa nopeasti ja liukenee vapauttaen lääkkeen limakalvojen imeytymistä varten tai mahdollistaa muutoksin oraalisen maha-suolikanavan imeytymisen, jolla on nopeasti liukenevat ominaisuudet. Nämä kalvot lanseerattiin alun perin suun raikastuttavina tuotteina, jotka sisälsivät ainesosia, kuten mentolia ja tymolia. Nämä kalvot ovat saatavana hengityksen raikastavina tuotteina Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) ja Wrigley (Chicago) Yhdysvalloissa ja Euroopassa ja Boots (Nottingham) Iso-Britanniassa. Zengen (Woodland Hills, CA) tuottaa USA: ssa kloraseptisen helpotuksen nauhan bentsokaiinin toimittamiseksi, paikallispuudutteena kurkkukipujen hoitamiseksi.
Nämä ODF: t sisältävät kalvoa muodostavia polymeerejä, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC), hydroksipropyyliselluloosa (HPC), pullulaani, karboksimetyyliselluloosa (CMC), pektiini, tärkkelys, polyvinyyliasetaatti (PVA) ja natriumalginaatti. Muita sisällytettyjä aineosia ovat pehmittimet, makeutus- ja aromiaineet, väriaineet, sylkeä stimuloivat aineet ja sakeutusaineet. Sopivia käyttötarkoituksia nopeasti liukeneviin kalvoihin ovat nikotiinikorvaushoito transdermaalinen annostelu sekä haavan vastaiset ja antihistamiinilääkkeet. Psykoosilääkkeet ja unihäiriöt ovat myös mahdollisia reseptilääkkeiden ehdokkaita (1–4). ODF: ien etuihin kuuluvat parannettu siirrettävyys, helppo antaminen, tarkka annostelu, kustannustehokkuus ja parempi potilaan vaatimustenmukaisuus.
ODF-levyjen valmistus
Yhtä tai seuraavan prosessin yhdistelmää voidaan käyttää ODF: ien valmistukseen: liuotinvalu, puolikiinteinen valu, kuuma sulaekstruusio (HME), kiinteän dispersion ekstruusio ja valssaus (1, 4). Yleisimmin käytetyt kalvojen valmistusmenetelmät ovat liuotinvalu ja HME.
Liuotinvalumenetelmä. ODF formuloidaan edullisesti käyttäen liuotinvalumenetelmää, jolloin vesiliukoiset aineosat liuotetaan kirkkaan, viskoosisen liuoksen muodostamiseksi. API ja muut aineet liuotetaan pienempiin määriin liuokseen ja yhdistetään bulkkilääkkeen kanssa. Tämä seos lisätään vesipitoiseen, viskoosiin liuokseen. Sulkeutunut ilma poistetaan tyhjöllä. Poisto on välttämätöntä, jotta saadaan tasainen kalvon ominaisuus ja paksuus. Saatu liuos valettiin kalvona, annettiin kuivua ja leikattiin paloiksi haluttuun kokoon. API: n ominaisuuksilla on kriittinen rooli sopivan liuottimen valinnassa. API: n fysikaalis-kemialliset ominaisuudet olisi otettava huomioon. Näihin ominaisuuksiin kuuluvat API: n yhteensopivuus muiden kalvoa muodostavien täyteaineiden kanssa, yhteensopivuus liuottimien kanssa, valitun API: n polymorfinen luonne ja lämpötilaherkkyys. ODF: ien valmistus ja pakkaaminen vaatii erityisiä varotoimenpiteitä kosteuden vaikutuksen hallitsemiseksi. Kuvio 1 osoittaa kriittiset tekijät, jotka liittyvät ODF: n valmistukseen käyttämällä liuotinvalumenetelmää. Kosteus vaikuttaa kalvon vakauteen ja sen mekaanisiin ominaisuuksiin. Toinen tiukkaa valvontaa vaativa tekijä on lämpötila. Valvotut lämpötilaolosuhteet ovat tarpeen liuoksen viskositeetin ja API: n lämpötilaherkkyyden ylläpitämiseksi (4).
Liuoksen kaatamiseksi inertille pohjalle vaaditaan erityyppisiä laitteita, kuten teloja. Välys rullan ja alustan välillä määrittää kalvon vaadittavan paksuuden. Viimeinen vaihe, kalvon kuivaaminen, poistaa liuottimen ja auttaa saamaan lopputuotetta. Yleensä lasi-, muovi- tai teflonlevyjä käytetään inerttinä pohjana kalvovalussa. Kun valmistustekniikka siirretään laboratoriomittakaavasta tuotantomittakaavaan, voidaan kohdata useita ongelmia. Näihin ongelmiin voi kuulua kalvon valu, kalvon tasaisen paksuuden saaminen ja näytteen oikea kuivaus. Oikean kuivauslaitetyypin valinta on tarpeen viimeisessä kuivausvaiheessa.
Kun kalvot on kuivattu, leikkaus, strippaus ja pakkaus tehdään. Kalvojen sopiva koko ja muoto voidaan leikata. Kalvojen yleisesti saatavilla olevat koot ovat 3 x 2 cm2 ja 2 x 2 cm2. Pakkaussäiliön valinta on yhtä tärkeä parametri ODF: lle. Pakkauskontin tulee olla riittävän mekaaninen lujuus suojaamaan kalvoa kuljetuksen aikana ja ulkoisilta tekijöiltä, kuten lämpötila ja kosteus. Kalvon ominaisuuksista riippuen voidaan valita yksikköastioita ja moniosaisia annostelijoita. Pakatut kalvot tarkistetaan ennen pakkaamista toissijaiseen pakkausastiaan (4).
Kuumasulatuspuristus. HME: tä käytetään yleisesti rakeiden, hitaasti vapauttavien tablettien sekä transdermaalisten ja limakalvojen lääkeannostelujärjestelmien valmistukseen (5). HME-prosessi on äskettäin saanut suosiota lääketeollisuudessa. Muoviteollisuuden tietämyksen perusteella formulaattorit voivat pursottaa lääkkeiden, polymeerien ja pehmittimien yhdistelmiä erilaisiin lopullisiin muotoihin haluttujen lääkeaineen vapautumisprofiilien saavuttamiseksi (5). Kalvojen prosessointi tällä tekniikalla käsittää polymeerin muokkaamisen kalvoksi kuumennusprosessin eikä perinteisen liuotinvalumenetelmän (4) avulla.
HME: n etuihin elokuvien muodostamisessa kuuluvat seuraavat:
· Ei tarvitse käyttää liuotinta tai vettä
· Vähemmän käsittelyvaiheita
· Sovellusliittymän puristusominaisuuksilla ei ehkä ole merkitystä
· Hyvä hajotusmekanismi huonosti liukeneville lääkkeille
· Hienojakoisten hiukkasten tasaisempi dispersio voimakkaan sekoituksen ja sekoituksen takia
· Vähemmän energiaa verrattuna korkean leikkausvoiman menetelmiin
· Vähimmäistuotejätteet
· Mahdollisuus laajentaa
· Hyvä käyttöparametrien hallinta.
HME-prosessissa API ja muut täyteaineet sekoitetaan kuivassa tilassa, kuumennusprosessi aloitetaan ja sula suulakepuristetaan ulos sulateekstruuderista. Tämän prosessin etuna on liuottimen täydellinen eliminointi. Kalvojen annetaan jäähtyä ja leikataan haluttuun kokoon. Prosessissa käytetty korkea lämpötila tekee siitä sopivan lämpöstabiileille lääkkeille. Lämpötilalle herkkiä lääkkeitä ei voida käyttää tässä prosessissa.
Taulukko I vertaa liuotinvalua ja HME: tä ODF: ien valmistukseen. Liuotinvalu on vesipitoinen prosessi, joka soveltuu lämpölamellisiin ja lämpöstabiileihin lääkkeisiin verrattuna HME: hen, joka on vedetön ja vaatii lämpöstabiileja lääkkeitä. Repka et ai. tutkinut kloorifeniramiinimaleaatin (CPM) vaikutusta ajankohtaisiin HPC-kalvoihin HME: llä (5). CPM: n on raportoitu toimivan tehokkaana pehmittimenä, lisääen siten pidentymistä prosentuaalisesti ja vähentäen vetolujuutta pitoisuudesta riippuvalla tavalla. CPM toimii myös prosessointiapuna kuumasulatettujen kalvojen suulakepuristuksessa sallimalla kalvojen prosessointi alhaisemmissa lämpötiloissa (6).
Seitsemän polymeerilisäainetta sisältävien HPC-kalvojen HME: n ja in vivo bioadhesiivisten ominaisuuksien arviointi suoritettiin ihmispotilaiden orvaskentässä (7). Lisäaineita sisältäviä HPC-kalvoja pehmittimien kanssa ja ilman niitä valmisti HME. Karbomeerin (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) ja polykarbofiilin sisällyttäminen HPC-kalvoihin lisäsi bioadheesiota merkittävästi. Monia tutkimuksia tehtiin HME: llä kiinteiden dispersioiden valmistamiseksi. Raportoitiin, että sekoittuvien komponenttien sulaekstruusio johti amorfisen kiinteän liuoksen muodostumiseen, kun taas sekoittumattoman komponentin ekstruusio johti amorfiseen lääkeaineeseen dispergoituneena kiteiseen täyteaineeseen (8). Menetelmä on ollut hyödyllinen valmistettaessa kiinteitä dispersioita yhdessä vaiheessa. Suulakepuristin koostuu kahdesta erillisestä osasta. Ensimmäinen osa koostuu kuljetinjärjestelmästä, joka kuljettaa materiaalia ja antaa sekoittumisen asteen. Toinen osa, väriainejärjestelmä, muodostaa materiaalit vaadittuun muotoon. Lääkeaineen kantajaseos täytetään suppiloon ja suulakepuristin kuljettaa sen, sekoittaa ja sulattaa sen. Suulake muodostaa sulan vaaditussa muodossa, kuten rakeet, pelletit, kalvot tai jauhe, jotka voidaan edelleen jalostaa tavanomaisiksi tableteiksi tai kapseleiksi. Happi ja kosteus olisi poistettava kokonaan hapettumiselle ja hydrolyysille alttiiden aineiden osalta (9).
Puolijalkainen valu. Puolivahvavalumenetelmässä valmistetaan vesiliukoisen, kalvoa muodostavan polymeerin liuos. Tulokseksi saatu liuos lisätään happamaan liukenemattoman polymeerin (esim. Selluloosa-asetaattiftalaatti ja selluloosa-asetaattibutyraatti) liuokseen, joka on aikaisemmin valmistettu ammonium- tai natriumhydroksidissa. Lisätään sopiva määrä pehmitintä geelimassan saamiseksi. Valmistettu geelimassi valettiin kalvoihin tai nauhoihin kontrolloidun lämmönlähteen avulla. Kalvon paksuus säädetään välillä 0,015–0,05 tuumaa (9).
Kiinteän dispersion ekstruusio. Termi kiinteä dispersio viittaa yhden tai useamman API: n dispersioon inertissä kantaja-aineessa kiinteässä tilassa amorfisten hydrofiilisten polymeerien läsnä ollessa käyttämällä menetelmiä, kuten HME. Kiinteässä dispersiosuulakepuristuksessa sekoittumattomat komponentit suulakepuristetaan lääkkeen avulla ja kiinteät dispersiot valmistetaan. Kiinteät dispersiot muutetaan kalvoiksi muottien avulla. Lääke liuotetaan sopivaan nestemäiseen liuottimeen. Tämä liuos sisällytetään polyolien kuten polyeteeniglykolin sulaan, joka on saatu alle 70 ° C: seen, poistamatta nestemäistä liuotinta. Valittu liuotin tai liuennut lääke ei ehkä ole sekoittuva polyeteeniglykolin sulan kanssa. Kiinteään dispersioon saostuneen lääkkeen polymorfiseen muotoon voi vaikuttaa käytetty nestemäinen liuotin (9, 10).
Valssausmenetelmä. Valssausmenetelmässä lääkettä sisältävä liuos tai suspensio rullataan kantajalle. Liuotin on pääasiassa vesi ja veden ja alkoholin seos. Kalvo kuivataan teloilla ja leikataan haluttuun kokoon ja muotoon. Kalvo valmistetaan valmistamalla esiseos ja lisäämällä API, ja sen jälkeen muodostetaan kalvo (11). Esiseos tai master-erä, joka sisältää kalvoa muodostavan polymeerin, polaarisen liuottimen ja muut täyteaineet, paitsi API, lisätään master-panoksen syöttösäiliöön. Ennalta määrätty määrä master-erää ohjataan ja syötetään annostelupumpun ja säätöventtiilin kautta sekoittimiin. Tarvittava määrä lääkettä lisätään haluttuun sekoittimeen aukon kautta. Sen jälkeen kun API on sekoitettu isäntäerän kanssa yhtenäisen matriisin aikaansaamiseksi, matriisi syötetään astiaan annostelupumppujen avulla. Kalvon paksuus säädetään annostelutelan avulla. Kalvo muodostetaan lopulta alustaan ja viedään pois tukirullan kautta. Märkä kalvo kuivataan kontrolloidulla pohjakuivauksella, edullisesti ilman ulkoisia ilmavirtoja tai lämpöä kalvon pinnalla.
Arvio ODF: stä
ODF arvioidaan erilaisilla parametreillä, kuten paksuus, kalvon mekaaniset ominaisuudet, taittumisen kestävyys, määritys / lääkeainepitoisuus, samoin kuin in vitro -hajoamisen, in-vitro-liukenemisen, pinnan morfologian ja maun tutkimuksilla (12, 13). ).
Paksuus. Nauhan paksuus voidaan mitata mikrometrillä eri paikoissa. Tämä mittaus on välttämätön kalvon paksuuden yhtenäisyyden varmistamiseksi, koska tämä paksuus liittyy suoraan nauhan annoksen tarkkuuteen.
Kalvon mekaaniset ominaisuudet. Tekniset ominaisuudet ovat vetolujuus, venymisprosentti ja elastisuuskerroin.
Vetolujuus. Vetolujuus on suurin jännitys, joka kohdistetaan pisteeseen, jossa nauhanäyte murtuu. Se lasketaan murtumalla kohdistetulla kuormalla jaettuna nauhan poikkileikkauspinnalla alla olevan yhtälön mukaisesti:
Prosentuaalinen venymä. Kun jännitystä kohdistetaan, kalvonäyte venyy, ja tälle jännitykselle viitataan rasituksella. Jännitys on pohjimmiltaan kalvon muodonmuutos jaettuna näytteen alkuperäisellä mitalla. Pehmittimen pitoisuuden kasvaessa havaitaan kalvon venymistä.
Kyynelvastustuskyky. Muovikalvon repäisylujuus on monimutkainen tehtävä sen lopullisesta murtumislujuudesta. Käytetään erittäin alhaista kuormitusnopeutta, 51 mm / min. Se on suunniteltu mittaamaan repimisen aloittamisvoima. Suurin jännitys tai voima (joka yleensä löytyy lähellä repimisen alkamista), joka tarvitaan näytteen repeämiseen, kirjataan repäisyvastuksena newtonissa.
Nuoren&# 39: n moduuli tai kimmokerroin. Nuoren&# 39: n moduuli tai kimmokerroin on kalvon jäykkyyden mitta. Se esitetään kohdistetun rasituksen suhteena jaettuna venymällä elastisen muodonmuutoksen alueella:
Kovat ja hauraat nauhat osoittavat suurta vetolujuutta ja Young&# 39: n moduulia pienemmällä prosentuaalisella venymisellä.
Taitto kestävyys. Taitoksen kestävyys määritetään kalvon toistuvalla taivuttamisella samassa paikassa, kunnes kalvo rikkoutuu. Taitekestävyyden arvona lasketaan, kuinka monta kertaa kalvo taitetaan rikkomatta.
Määritys / lääkepitoisuus. Määritys / lääkeainepitoisuus määritetään millä tahansa standardimääritysmenetelmällä, joka on kuvattu tietylle API: lle missä tahansa tavanomaisessa farmakopeassa.
In vitro -hajoaminen. Hajoamisaika antaa osoituksen kalvon hajoamisominaisuuksista ja liukenemisominaisuuksista. Tätä tutkimusta varten kalvo asetettiin annoksen antamiseen tarvittavien mittojen mukaan ruostumattomasta teräksestä valmistettuun metalliverkkoon, joka sisälsi 10 ml tislattua vettä. Kalvon hajoamiseen vaadittava aika todettiin in vitro -hajoamisaikaksi.
Liukeneminen in vitro. In vitro -liukenemistutkimukset voidaan suorittaa käyttämällä missä tahansa farmakopeassa kuvattuja standardikorin tai melalaitteen muunnoksia, koska tavanomainen melalaite voi johtaa kalvon kellumiseen. Liuotusaine valitaan pesuallasolosuhteiden ja API: n suurimman annoksen mukaan.
Pinnan morfologia. ODF: n pintamorfologian tutkimus suoritetaan käyttämällä ympäristön skannaus-elektronimikroskopiamenetelmää. Kalvon tasaisuus sekä huokosten ja säikeiden puuttuminen osoittavat ODF: n hyvän laadun.
Maun arviointi. Maun arviointitutkimus voidaan suorittaa vapaaehtoisista ihmisistä koostuvan paneelin avulla. ODF: llä tulisi olla potilaan hyväksyttävä makeus ja maku. Tätä tarkoitusta varten käytetään in vitro -menetelmiä, joissa käytetään makuantureita, erityisesti suunniteltua laitetta ja lääkkeen vapautumista modifioiduilla farmakopean menetelmillä. Sähköisen kielen mittauksia käyttävistä kokeista on myös raportoitu erottamaan makeustasot makua peittävissä formulaatioissa.
Kliiniset ja lainsäädännölliset vaatimukset
Tuotteen bioekvivalenssin osoittamiseksi olemassa olevan suun kautta otettavan lääkeaineen kanssa tarvitaan lyhennetty uuden lääkkeen käyttö. In vitro -liuottumistutkimuksia ja terapeuttista vastaavuutta harkitaan. Suun kautta hajoavan tabletin ja ODF: n välinen vertailukelpoinen bioekvivalenssi voidaan arvioida. Jos ODF: llä on erilainen farmakokineettinen tavoiteprofiili verrattuna olemassa olevaan markkinoituun tuotteeseen, ODF: tä pidetään uudena annosmuodona. Uudelle annosmuodolle tarvitaan uusi kliininen tutkimus. Uusi kliininen tutkimus tarjoaa etuna tuotteen kolmen vuoden markkinoinnin yksinoikeudesta. Prekliiniset myrkyllisyystutkimukset eivät ole tarpeen, jos molekyyli on sama kuin hyväksytyn tuotteen. Turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuusominaisuudet on osoitettava tällaisissa kokeissa. Suun limakalvojen ärsytystestejä suoritetaan sekä eläinmalleilla että ihmisillä. Hamsterin poskipussi on sopivin malli ärsytyskriteerien ennustamiseen ennen ihmisillä suoritettavia testejä (12).
johtopäätös
ODF: t ovat mahdollinen vaihtoehtoinen annosmuoto suun kautta hajoaville tableteille. Nämä elokuvat tarjoavat miellyttävän suun tunteen ja nopean hajoamisen suussa. Liuottimen valu, sulateekstruusio, puolikiinteinen valu, kiinteän dispersion ekstruusio ja valssaaminen ovat tärkeitä valmistusmenetelmiä näiden kalvojen valmistamiseksi.
Renuka Mishra * on apulaisprofessori ja Avani Amin on professori Nirman yliopiston farmasian instituutin farmaseuttisesta ja lääketeknologiatekniikan laitoksesta, Ahmedabad, Gujarat, Intia, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, Intia, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Kenelle kaikki kirjeenvaihto tulee osoittaa.
Viitteet
1. S. Borsadia, D. O.' Halloran ja JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh ja W.Pfister," Intraoraaliset toimitusjärjestelmät: yleiskatsaus, nykytila ja tulevaisuuden trendit," lääkkeiden toimituksessa suunonteloon: Molecules to Market, T. Ghosh ja W. Pfister, toim. (Taylor GG; Francis, Florida, CRC Press, 2005), s. 1–34.
3. PV Arnum," Kiinteän annostuksen valmistuksen ulkoistaminen," Pharm. Tekn. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra ja A. Amin, Pharm. Tekn. Eur. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka et ai.," kuuma sulatusuulakepuristus," julkaisussa Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick ja J. Boylan, toim. (Marcel Dekker Inc., New York, osa 2, 2. painos, 2002), s. 1488–1504.
6. MA Repka ja JW McGinity, Pharm. Dev. Tekn. 6 (3), 297 - 304 (2001).
7. M. Repka ja JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya et ai., Int. J. Chem. Tech. Tutkimus 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole et ai.," farmaseuttiset ja muut annosmuodot," US-patentti 5648093, heinäkuu 1997.
11. RK Yang et ai.," Ohut kalvo, jossa ei-itse aggregoituva yhtenäinen heterogeenisyys ja siitä valmistetut lääkkeiden jakelujärjestelmät," US-patenttihakemus 20080226695.
12. R. Mishra ja A. Amin, Pharm. Tekn. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Ohjattu julkaisu 139 (2), 94–107 (2009).